Tri Načina Za žurnu Proizvodnju Droga Od Koronavirusa

Tako su početkom januara, kada su se oglasili alarmi za SARS-CoV-2, Denison i Barić upozorili kolege iz Gileada da sjede na potencijalnom liječenju. Dobrim dijelom zbog svoje aktivnosti protiv ostalih sojeva koronavirusa u Denisonu i Barićevim studijama na životinjama, remdesivir je u januaru bio dostupan pacijentima za "saosećajnu upotrebu". Do marta, Gilead je požurio spoj sa dva ljudska ispitivanja, planirajući testirati sigurnost lijeka i najefikasnije doze na oko 1.000 bolesnih pacijenata tokom nekoliko mjeseci; zdravstvene vlasti u Kini započele su dva slična ispitivanja. Dok se to događalo, Denison, Baric i grupa njihovih kolega sa Univerziteta Emory identificirali su još jedno jedinjenje, nazvano EIDD-2801, koje pogađa istu virusnu ranjivost. Početkom aprila objavili su rezultate koji pokazuju da je kod miševa nova supstanca pomogla disanju i smanjila količinu mnogih koronavirusa. U eksperimentima na epruveti sa ljudskim plućnim stanicama drastično je ometao SARS-CoV-2.

Nekoliko laboratorija širom svijeta, poput Denisonove i Barićeve, steklo je dugogodišnje iskustvo baveći se unutrašnjim djelovanjem koronavirusa zbog SARS-a i MERS-a. U vrijeme kada je novi koronavirus genetski sekvenciran i njegova struktura otkrivena, znanstvenici su već identificirali enzime i proteine koje većina koronavirusa koristi za širenje iz jedne zaražene ljudske stanice u drugu, a također su shvatili da bi tijelo moglo stvoriti previše agresivan upalni odgovor kada virusom zaražene ćelije plućnih puteva.

Zbog ovog rada pojavile su se tri glavne strategije za sprečavanje virusa dok su se laboratoriji okretali trenutnoj prijetnji. Jedna od strategija je pronalaženje spojeva poput remdesivira i EIDD-2801 koji gumiraju reproduktivnu mašineriju virusa kada uđe u ciljnu ćeliju. Druga je blokiranje virusa, poput izbacivača izvan bara, da uđe i zarazi te ćelije. Treći pristup je prigušivanje opasno preaktivnog odgovora imunološkog sistema, "oluje citokina" koja može utopiti žrtvu u masi zagušenja i umirućih ćelija dišnih puteva.

Da bi pronašli ove lijekove, istraživači su se okrenuli listi Uprave za hranu i lijekove sa oko 20 000 jedinjenja odobrenih za ljudsku upotrebu i puzali kroz prijave patenata za lijekove tražeći spojeve s obećavajućim mehanizmima djelovanja. Cilj je bio pronaći lijekove koji su barem djelomično razvijeni, izbjegavajući godine stvaranja terapijskih molekula od nule. Institut Milken, istraživački centar za zagovaranje zdravlja, sredinom aprila izbrojao je 133 eksperimentalna tretmana COVID-19. Otprilike 49 od ovih terapija hitno je uključeno u klinička ispitivanja. Njihova djelotvornost kod ljudi još nije poznata, a znanstvenici upozoravaju da takvi lijekovi, poput ostalih antivirusnih lijekova, vjerojatno neće biti izliječeni. Ali mogli bi smanjiti simptome dovoljno da imunološkom sustavu pacijenata daju priliku da sami pobijede virus.

COPY STOPPERS

Svi koronavirusi koriste isti mehanizam za razmnožavanje, što uključuje enzim zvan virusna RNK polimeraza, pa Barić kaže da je to bila očita meta. Polimeraza čini puno grešaka dok kopira virus i oslanja se na drugi enzim, poznat kao eksonukleaza, koji će ih "lektorirati" i popraviti. Čini se da Remdesivir onemogućava lektoriranje enzima. Tada fabrika za kopiranje virusa postaje traljava i proizvodi manje novih virusa.

EIDD-2801, spoj sa obećavajućim rezultatima na životinjama i epruvetama objavljenim početkom aprila, cilja na isti virusni enzim. Ali za razliku od remdesivira, koji se daje intravenski, EIDD-2801 se može uzeti kao tableta. Iz tog razloga, Barić i drugi istraživači koji istražuju EIDD-2801, uključujući George Painter, profesor farmakologije i predsjednik Instituta za razvoj lijekova Emory, koji je prvi proizveo lijek, sumnjaju da bi se mogao na kraju koristiti i šire od remdesivira.

2018. godine Painter i njegove kolege identificirali su aktivnost EIDD-2801 tijekom potrage za univerzalnim lijekom protiv gripe. Kad se pojavio SARS-CoV-2, Painterova grupa odmah je preusmjerila fokus. EIDD-2801, poput remdesivira, inhibira samokopiranje koronavirusa, ali djeluje i protiv verzija virusa s mutacijom koja ih je učinila otpornima na lijek Gilead. Uz to, EIDD-2801 je učinkovit protiv mnoštva drugih RNA virusa, pa bi mogao poslužiti kao višenamjenski antivirusni virus, slično kao što neki antibiotici mogu djelovati protiv širokog spektra bakterija. Za COVID-19, kaže Wayne Holman, suosnivač Ridgeback Biotherapeutics-a sa sjedištem u Miamiju, koji je licencirao lijek i planira klinička ispitivanja, cilj je imati tabletu koju pacijenti mogu popiti kod kuće rano u toku bolest kako bi se spriječilo njeno napredovanje.

BLOKIRANJE INFEKCIJE

Da bi spriječili da SARS-CoV-2 uopće prodre u ćelije, znanstvenici pokušavaju razviti antitijela koja se blokiraju na virusni protein koji olakšava ulazak u ćelije, dio virusa poznat kao spika. Neka od ovih neutrališućih antitela, napravljena od proteina koji se naziva imunoglobulin, mogu poticati iz krvi pacijenata koji su virus već očistili. Nekoliko medicinskih centara, uključujući bolnicu Johns Hopkins i kliniku Mayo, bere krvnu plazmu od preživjelih i provodi je na antitela. U tehnici poznatoj kao rekonvalescentna terapija, liječnici je zatim transfuziraju hospitaliziranim pacijentima s akutnim respiratornim distresom opasnim po život. Rane studije na nekoliko takvih pacijenata sugeriraju da bi pristup mogao funkcionirati - simptomi nekih pacijenata su se poboljšali, a nivo virusa u njihovim tijelima opao - ali posao je vrlo preliminarni.

Japanska firma Takeda Pharmaceuticals takođe prikuplja plazmu oporavljenih pacijenata sa COVID-19 kako bi identifikovala antitela. U toj plazmi kompanija identificira antitijela koja pokazuju najviše aktivnosti protiv SARS-CoV-2. Koristeći ova antitijela kao predložak, istraživači Takeda planiraju sintetizirati seriju još aktivnijih verzija kako bi stvorili moćan koktel inhibitora infekcije, kaže Chris Morabito, voditelj istraživanja i razvoja terapija izvedenih iz plazme. Terapija-TAK-888-mogla bi ući u klinička ispitivanja do kraja godine, kaže Morabito; broj „888“na kineskom jeziku predstavlja „trostruko bogatstvo“. Nekoliko drugih proizvođača lijekova, uključujući Regeneron i Vir Biotechnology, generiraju vlastita terapijska antitijela i kažu da će ove godine biti testirani i na pacijentima.

Još jedna strategija blokade usredotočena je na mjesto staničnog spajanja koje virus koristi. Josef Penninger, molekularni biolog sa Univerziteta Britanske Kolumbije u Vancouveru i osnivač kompanije za lijekove Apeiron Biologics, pokušava namamiti virus od hemijskog receptora nazvanog ACE2 u vanjskom zidu plućnih ćelija. Protein spike koronavirusa veže se za ovaj receptor. Prije nekoliko godina Penningerov laboratorij sintetizirao je varalicu verzije ACE2. U eksperimentima na epruvetama, naučnici su otkrili sintetički molekul - APN01-privučeni koronaviruse daleko od stvarnih ljudskih ćelija dišnih puteva. Virus se zaključao na varalici i tamo je bio uklješten. "Blokiramo vrata virusu i istovremeno štitimo tkiva", kaže Penninger. Apeiron planira klinička ispitivanja kasnije ove godine za APN01, koji se mora davati u bolnici kao infuzija bolesnim pacijentima.

PRETRAŠIVANJE

U najbolesnijih bolesnika s COVID-19, masa pluća nalik sluzi nakuplja se u plućima, sprečavajući stanice da apsorbiraju kiseonik. To su pacijenti kojima trebaju ventilatori. Nakupljanje tečnosti rezultat je preaktivnog imunološkog odgovora koji uključuje signalnu hemikaliju nazvanu interleukin-6 (IL-6). Biotehnološke kompanije, uključujući Regeneron i Genentech, proizvele su sintetička antitela koja se mogu vezati za IL-6 i utišati poziv na akciju koji on šalje.

Northwell Health, veliki sistem od 23 bolnice sa sjedištem u Long Islandu u državi New York, jedan je od više od desetak centara koji sudjeluju u kliničkim ispitivanjima blokatora IL-6, kaže Kevin Tracey, izvršni direktor Feinstein Instituta za medicinska istraživanja, koji izvodi suđenja na lokacijama Northwell. "Bolnice su preplavljene vrlo bolesnim pacijentima koji pate od ozbiljne upale pluća i akutnog respiratornog poremećaja", kaže Tracey. „Lijekovi IL-6 imaju vjerojatan mehanizam djelovanja. Optimističan sam da će uspjeti."

Nijedan od ovih pristupa nije lijek. Denison kaže da lijekovi u razvoju mogu "smanjiti težinu" napredne epizode COVID-19, posebno ako se mogu primijeniti kada se prvo pojave početni simptomi - blagi kašalj, bolovi u mišićima ili lagana temperatura. U budućnosti koja se nada, kombinacija različitih terapija može onemogućiti virus na nekoliko različitih frontova, na način na koji koktel antivirusnih lijekova može pobijediti HIV / AIDS infekciju. Ograničavajući simptome, lijekovi će možda neke pacijente držati izvan bolnice i hospitaliziranim pacijentima onemogućiti ventilatore. Oni mogu poslužiti kao most za preživljavanje dok drugi naučnici žure s razvojem pravog ubojice virusa: vakcine.

Pročitajte više o epidemiji koronavirusa iz časopisa Scientific American ovdje. I pročitajte izvještaje iz naše međunarodne mreže časopisa ovdje.